Le Dr Igor Stagljar, professeur et chercheur à l’Université de Toronto, a récemment reçu un financement de la part de Fibrose kystique Canada pour ses travaux intitulés : Exploration à grande échelle et validation fonctionnelle des interactions dynamiques entre la CFTR de type sauvage ou mutée et les protéines transporteuses de solutés. L’étude du Dr Stagljar portera sur un groupe de protéines, les transporteuses de solutés ou solute carrier (SLC), en vue de définir leurs interactions avec la protéine CFTR, qui est défectueuse dans la fibrose kystique. Dans le cadre de ces travaux, il propose de générer une «?feuille de route?» qui permettra d’interpréter ces interactions entre protéines et qui servira dans de futurs travaux de recherche sur la FK.
Lisez notre entrevue avec le Dr Stagljar ci-dessous!
Qu'est-ce qui vous a donné l’envie d'entreprendre ce projet de recherche?
Il y a environ 20 ans, quand j’étais professeur adjoint à Zurich, en Suisse, mon équipe et moi-même avons conçu une technologie à partir de levure afin de déterminer les partenaires de protéines qui interagissaient avec des protéines intégrées dans la membrane cellulaire. Au cours des 10 dernières années, nous avons adapté et peaufiné cette technologie en vue de l’utiliser sur des cellules et des protéines humaines.
Aujourd’hui, riches de cette technologie de pointe, nous pouvons identifier les protéines associées à toutes les protéines membranaires humaines, entre autres la CFTR, soit celle en cause dans la fibrose kystique. La FK et les maladies génétiques ont toujours su capter mon intérêt, et la CFTR était l’une des premières protéines que nous avons examinées à l'aide de cette approche révolutionnaire. Nos capacités technologiques actuelles nous permettent désormais d’étudier toutes les formes mutées de la CFTR.
Pouvez-vous nous parler brièvement de vos travaux?
Le groupe de protéines qu’on appelle transporteuses de solutés (SLC) et qui se trouvent dans la membrane cellulaire chez l’humain compte près de 500 membres. Pendant très longtemps, ces protéines ont été en grande partie ignorées par la communauté scientifique. Toutefois, au cours de la dernière décennie, diverses entreprises, laboratoires de recherche et établissements universitaires ont commencé à publier des articles convaincants qui soulignaient le rôle important joué par ces protéines dans le maintien de la santé en général et dans certaines maladies.
L’un de ces articles publié l’an dernier traitait de nombreuses SLC associées à la CFTR. Étant donné que nous venons de tester ces protéines en faisant un criblage des banques de toutes les protéines humaines, nous nous concentrons actuellement sur l’ensemble des 500?SLC humaines afin de comprendre leurs interactions avec la CFTR et ses formes mutantes. En déterminant combien de ces SLC interagissent avec la CFTR, nous pourrons également trouver de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.
Pourquoi cette sphère de recherche est-elle importante?
Un article influent publié il y a environ 7-8 ans parle d’une découverte fascinante réalisée par le laboratoire de la Dre Lisa Strug (aussi financée par Fibrose kystique Canada) basé au SickKids. L’équipe a découvert que des personnes porteuses des mêmes mutations du CFTR, notamment la mutation courante delta F508, présentent des degrés variables de gravité des symptômes. Il était intrigant d’observer que certains porteurs de la delta F508 avaient des symptômes sévères, alors que ceux-ci étaient légers chez d'autres. Les travaux de la Dre Strug ont révélé que les trois principaux gènes modificateurs responsables de différences dans la présentation des symptômes de personnes porteuses de la mutation delta F508 codaient pour les SLC.
Cette découverte a encouragé l’équipe à se concentrer sur le rôle des SLC pour expliquer ces différences. Réalisant la portée médicale de cette trouvaille, les chercheurs étaient persuadés qu’ils devaient poursuivre leurs travaux. C'est pourquoi nous croyons qu’une feuille de route montrant toutes les interactions complexes entre les SLC et la CFTR sera très utile pour la communauté de la FK.
Quels changements entrevoyez-vous pour les personnes fibro-kystiques au cours des prochains 5 à 10?ans?
Je me rappelle que je venais d’entreprendre mes études de biologie moléculaire quand le gène CFTR a été cloné, au SickKids de Toronto (avec l'appui de Fibrose kystique Canada). Aujourd’hui, soit 33 ans plus tard, des traitements arrivent à traiter efficacement les patients, ce qui montre le pouvoir de la recherche et de la biologie moléculaire qui nous ont permis d'atteindre ce jalon.
La mise au point de Trikafta a été une énorme réalisation. Mais je crois que nous avons besoin d’une version plus efficace et universelle qui tienne compte de la réponse variable observée chez les patients. Certains ont des effets secondaires très intenses, alors que d’autres n’en éprouvent que très peu. Donc, en mettant au point de nouveaux traitements améliorés ciblant la delta F508 et d'autres mutations pour lesquelles aucun traitement n'est encore offert, je crois que nous pourrons ultimement traiter la FK de manière globale et révolutionnaire.
Il faut aussi selon moi réitérer le fait que nous pourrons concevoir ces traitements améliorés uniquement après avoir bien compris le fonctionnement de la protéine CFTR, comment elle s'associe à d'autres protéines et comment ces protéines associées à la CFTR contribuent à la maladie. Et c'est là que la subvention reçue et notre technologie seront mises à profit pour répondre à cette importante question et potentiellement découvrir de nouveaux traitements.
Comment croyez-vous que vos travaux se répercuteront sur les gens atteints de fibrose kystique?
Si on se fie à nos découvertes antérieures dont les résultats ont été publiés, je suis convaincu que certaines des SLC qui seront identifiées serviront un jour de cibles pour de nouveaux médicaments. Il se peut aussi que nous puissions concevoir des programmes en vue de modifier la fonction de ces protéines associées à la CFTR. Je crois que ces traitements, et Trikafta, mèneront un jour à des traitements encore plus efficaces contre la fibrose kystique.
En plus d'avoir de nouvelles technologies, je peux affirmer que nous travaillons avec certains des meilleurs chercheurs canadiens dans le domaine de la fibrose kystique. Selon moi, cette approche collaborative engendrera bientôt la mise au point de nouvelles cibles thérapeutiques.
